Właśnie wtedy wystąpił we Francji Kalwin ze swoją nauką o przeznaczeniu. Franciszek odzyskał spokój dopiero wtedy, gdy oddał się w niepodzielną opiekę Matki Bożej.
Franciszek studiował ponadto na Sorbonie teologię i zagadnienia biblijne. Do rzetelnych studiów biblijnych przygotował się dodatkowo przez naukę języka hebrajskiego i greckiego.
Posłuszny woli ojca, by rozpoczął studia prawnicze, które mogły mu otworzyć drogę do kariery urzędniczej, Franciszek z Sorbony udał się do Padwy. Studia na tamtejszym uniwersytecie uwieńczył doktoratem.
Po ukończeniu studiów w Padwie udał się do Loreto, gdzie złożył ślub dozgonnej czystości (1591). Potem odbył pielgrzymkę do Rzymu (1592).
Kiedy syn powrócił do domu, ojciec miał już gotowy plan: zamierzał go wprowadzić jako adwokata i prawnika do senatu. Czynił także starania, by go ożenić z bogatą dziedziczką. Franciszek jednak ku wielkiemu niezadowoleniu ojca obie propozycje stanowczo odrzucił.
Natomiast zgłosił się do swojego biskupa, by ten go przyjął w poczet swoich duchownych. Święcenia kapłańskie otrzymał w roku 1593 przy niechętnej zgodzie rodziców.
Jednocześnie został prepozytem kolegiaty św. Piotra, co uczyniło go drugą osobą po miejscowym biskupie.
W rok potem (1594) za zezwoleniem biskupa Franciszek udał się w charakterze misjonarza, by umocnić w wierze katolików i aby próbować odzyskać dla Chrystusa tych, którzy odpadli od wiary i przeszli na kalwinizm. Wśród niesłychanych trudów Franciszek musiał przełęczami pokonywać wysokości Alp, dochodzące w owych stronach do ponad 4000 m. Odwiedzał wioski i poszczególne zagrody wieśniaków. Miał dar nawiązywania kontaktu z ludźmi prostymi, umiał ich przekonywać, swoje spotkania okraszał złotym humorem. Na murach i parkanach rozlepiał ulotki - zwięzłe wyjaśnienia prawd wiary. Może dlatego właśnie Kościół ogłosił św. Franciszka Salezego patronem katolickich dziennikarzy.
Wśród jego cnót na pierwszy plan wybijała się niezwykła łagodność. Był z natury popędliwy i skory do wybuchów. Jednakże długoletnią pracą nad sobą potrafił zdobyć się na tyle słodyczy i dobroci, że przyrównywano go do samego Chrystusa.
W epoce fanatyzmu i zaciekłych sporów Franciszek objawiał wprost wyjątkowy umiar i łagodność. Jego ujmująca uprzejmość i takt spowodowały, iż nazwano go "światowcem pośród świętych". W kontaktach między ludźmi wyznawał zasadę: "Więcej much się złapie na kroplę miodu aniżeli na całą beczkę octu".
Według podania miał on w ten sposób odzyskać dla Kościoła kilkadziesiąt tysięcy kalwinów. W swojej żarliwości apostolskiej Franciszek posunął się do tego, że w przebraniu udał się do Genewy i złożył wizytę głowie Kościoła kalwińskiego, Teodorowi Beze, usiłując nakłonić go do powrotu na łono Kościoła katolickiego. Wizytę ponowił Franciszek aż trzy razy, chociaż nie dała ona konkretnych wyników.
Jego misja trwała 4 lata. W roku 1599 papież Klemens VIII mianował Franciszka biskupem pomocniczym.
W 1602 r. został biskupem Genewy po śmierci biskupa Graniera. Z właściwą sobie żarliwością zabrał się natychmiast do dzieła. Rozpoczął od wizytacji 450 parafii swojej diecezji, położonej po większej części w Alpach. Niestrudzenie przemawiał, spowiadał, udzielał sakramentów świętych, rozmawiał z księżmi, nawiązywał bezpośrednie kontakty z wiernymi. Wizytował także klasztory. Zreformował kapitułę katedralną. Zdając sobie sprawę, jak wielkie spustoszenia może sprawić ignorancja religijna, popierał Bractwo Nauki Chrześcijańskiej. Za podstawę nauczania wiary służył katechizm, ułożony niedawno przez kardynała św. Roberta Bellarmina. Sam także cały wolny czas poświęcał nauczaniu. Stworzył nowy ideał pobożności - życie duchowe, wewnętrzne, praktykowane w klasztorach, wydobył z ukrycia, aby "wskazywało drogę tym, którzy żyją wśród świata".
W roku 1604 zapoznał się Franciszek ze św. Joanną Franciszką de Chantal i przy jej współpracy założył nową rodzinę zakonną sióstr Nawiedzenia NMP (wizytek). Uzyskała ona zatwierdzenie papieskie w 1618 r. W 1654 r. przybyły do Polski i zamieszkały w Warszawie. Zaproszony do Paryża w celu odbycia konferencji (1618-1619), Franciszek zapoznał się tu ze św. Wincentym a Paulo.
Zmarł nagle w Lyonie podczas powrotu ze spotkania z królem Francji 28 grudnia 1622 r.
Jego ciało przeniesiono do Annecy, gdzie spoczęło w kościele macierzystym Sióstr Nawiedzenia. Beatyfikacja odbyła się w roku 1661, a kanonizacja już w roku 1665.
Papież Pius IX ogłosił św. Franciszka Salezego doktorem Kościoła (1877), a papież Pius XI patronem dziennikarzy i katolickiej prasy (1923).
Ponadto czczony jest jako patron wizytek, salezjanów i salezjanek (Towarzystwa św. Franciszka Salezego, założonego przez św. Jana Bosko); Annecy, Chabery i Genewy.
Jego pisma wyróżniają się tak pięknym językiem i stylem, że do dnia dzisiejszego zalicza się je do klasyki literatury francuskiej.
Do najbardziej znanych należą: Kontrowersje, Filotea, czyli wprowadzenie do życia pobożnego (1608) i Teotym, czyli traktat o miłości Bożej (1616). Zostało także sporo jego listów (ok. 1000).
Ikonografia przedstawia św. Franciszka Salezego w stroju biskupim - w rokiecie i mantolecie lub w stroju pontyfikalnym z mitrą na głowie.
Jego atrybutami są: gorejąca kula ośmiopłomienna, księga, pióro, serce przeszyte strzałą i otoczone cierniową koroną trzymane w dłoni.
