Od samego początku jego pasterzowaniu towarzyszyły wielkie wyzwania. Cesarz Konstantyn odwołał bowiem z wygnania Ariusza (założyciela sekty arian) i jawnie zaczął sprzyjać jego zwolennikom. Atanazy piętnował błędy arian. Kiedy doszło do spotkania Atanazy omalże nie został na miejscu zabity. Ratował się ucieczką, ale cesarz skazał Atanazego na banicję do Trewiru w Galii. Daremnie w obronie Atanazego pisał do cesarza listy św. Antoni Pustelnik. Dopiero śmierć cesarza w 337 r. przywróciła Atanazemu wolność.
Wrogowie ponownie wnieśli przeciwko Atanazemu skargę, tym razem do papieża, św. Juliusza I, o to, że nieprawnie objął stolicę biskupią. Atanazy zwołał wówczas synod do Aleksandrii, który wykazał jego niewinność.
Przeciwnicy, korzystając z poparcia cesarza ariańskiego, Konstansa I (337-350), wymogli jego ustąpienie. Atanazy ponownie został zmuszony ratować się ucieczką (338).
Udał się wówczas do Rzymu. Papież św. Juliusz I zwołał dla rozpatrzenia sprawy synod do Rzymu. Wobec zebranych 50 biskupów została ponownie wykazana niewinność Atanazego. Papież wystosował list do biskupów Egiptu.
Cesarz poparł papieża i wydał zarządzenie namiestnikowi Egiptu, aby Atanazego przyjął z należnymi mu honorami. Kiedy ten powrócił na swoją stolicę, witały go takie tłumy, że - jak pisze św. Grzegorz z Nazjanzu - przypominało to wylew Nilu. 40 biskupów Egiptu złożyło mu homagium (346).
Znów niestety Atanazy nie zaznał pokoju. Cesarz Konstancjusz II przeszedł jawnie na stronę arian. Wtedy znowu Atanazy został usunięty ze swego urzędu biskupa. Musiał przez 6 lat ukrywać się wśród znajomych i mnichów na pustyni.
W miejsce Atanazego wybrano ariańskiego biskupa Jerzego. W czasie pobytu na pustkowiu Atanazy napisał dwie apologie do cesarza Konstansa II: jedną w obronie Kościoła przeciwko arianom, drugą zaś w obronie własnej. Napisał także Historię arian.
Po śmierci Konstancjusza II tron objął Julian Apostata. Na początku swoich rządów wydał dekret o uwolnieniu z więzień i banicji wszystkich prawowitych biskupów. Atanazy powrócił więc na swoją stolicę.
Niebawem jednak cesarz zaczął jawnie sprzyjać poganom, a prześladować chrześcijan. Ponownie więc biskup musiał ratować się ucieczką.
Cesarz jednak uwikłał się w wojnę z Persami. Przegrał ją i podczas niej zginął. Jego następca, Jan, był szczerze oddany katolikom.
Atanazy po raz czwarty wraca do Aleksandrii. Niestety, po roku umiera cesarz Jan. Po raz piąty Atanazy dekretem cesarskim jest zmuszony opuścić swoją owczarnię.
Tym razem jednak lud stanowczo opowiedział się za swoim pasterzem i zmusił cesarza do odwołania wyroku banicji. Cztery lata później, w nocy z 2 na 3 maja 373 r. Atanazy zmarł.
Św. Grzegorz z Nazjanzu wygłosił ku jego czci wspaniałą mowę. Św. Bazyli nazwał go jedynym obrońcą Kościoła w czasach, kiedy szalał arianizm.
Na Soborze Konstantynopolitańskim II zaliczono św. Atanazego do nauczycieli Kościoła.
